Sindromul Noonan, afecțiune genetică asociată cu statura joasă (nanism) la copil

Autor: Dr. Teodora Elena Gheorghe, medic specialist endocrinolog

1. Introducere

Sindromul Noonan este o afecțiune genetică cu transmitere autozomal dominantă, cu un fenotip ce variază ca severitate și care implică mai multe organe și sisteme. Transmiterea autozomal dominantă presupune că un părinte cu sindrom Noonan are 50% șanse să transmită mutația copilului, iar acesta va dezvolta boala. Sindromul Noonan e cauzat de mutații ale anumitor gene implicate în creșterea și dezvoltarea celulară. Boala poate apărea și sporadic (nu este moștenită). Incidența este de 1 la 1000- 2500 de nașteri. Manifestările clinice sunt asemănătoare sindromului Turner, dar poate apărea la copii de ambele sexe (se mai numește și sindrom Turner masculin).

2. Când ar trebui suspectată această boală?

Există o serie de manifestări clinice ce sunt ușor de identificat în funcție de vârstă și care ridică suspiciunea de sindrom Noonan. Cele mai distinctive sunt trăsăturile faciale: ptoză palpebrală, mărirea distanței dintre globii oculari, gât scurt și lat cu inserția joasă a părului, urechi jos inserate și rotite posterior. Aceste manifestări devin mai puțin aparente odată cu înaintarea în vârstă.

La făt manifestările clinice sunt reprezentate de: creșterea translucenței nucale, pliu nucal persistent, higroma chistică, hidrops fetal, efuziuni pericardice sau pleurale, anomalii renale, anomalii cardiace, precum și trăsăturile faciale caracteristice. În unele țări este posibil diagnosticul genetic prenatal.

Perioada neonatală este un moment important pentru diagnosticul sindromului Noonan, dar boala nu este întotdeauna recunoscută. Pe lângă istoricul prenatal sugestiv și trăsăturile faciale dismorfice, care sunt esențiale, se pot asocia și alte manifestări clinice: anomalii cardiace (stenoza pulmonară și cardiomiopatie hipertrofică), criptorhidism la băieți, dificultăți de hrănire, displazie limfatică ce se poate manifesta ca hidrops sau chilotorax congenital.

În copilărie monitorizarea creșterii in inaltime și a etapelor de dezvoltare de la naștere până la aproximativ 7 ani permite identificarea copiilor cu sindrom Noonan. Trăsăturile faciale asociate acestui sindrom sunt prezente, iar fața devine triunghiulară pe măsură ce copilul crește. Alte manifestări prezente în această perioadă sunt: anomalii scheletice (pectus carinatum sau pectus excavatum, scolioză), anomalii cardiace (stenoză pulmonară și cardiomiopatie hipertrofică), învinețire ușoară, sângerări anormale, surditate, întârziere în dezvoltare, statură joasă sau nanism. În ceea ce privește cresterea in inaltime, se constată o lungime normală la naștere, dar ulterior apare o scădere a creșterii în primii ani de viață, conducând per final la statură joasă (nanism).

La adolescent, alături de manifestările clinice enumerate mai sus, poate fi prezentă întârzierea dezvoltării pubertare, mai ales la băieți și saltul de creștere pubertar poate fi absent. Adolescenții cu anomalii cardiace particulare pot avea sindrom Noonan.

La adult trăsăturile faciale caracteristice sunt dificil de identificat, dar anomaliile cardiace, scheletice, neurologice pot fi prezente. Persoanele cu sindrom Noonan au o înălțime finală de 160-168 cm la sexul masculin și 150-155 cm la sexul feminin. Poate apărea infertilitate la pacienții de sex masculin.

3. Evaluare

Diagnosticul de sindromul Noonan este unul clinic, dar se poate face testare genetică pentru confirmarea diagnosticului. Este necesară efectuarea cariotipului la pacientele de sex feminin pentru a diferenția sindromul Noonan de sindromul Turner. Sunt necesare și alte evaluări complementare, precum: monitorizarea creșterii in inaltime și a maturarii, evaluare cardiologică inclusiv ecografie și EKG, evaluare oftalmologică, evaluare ORL cu efectuarea audiometriei, ecografie renală, coagulogramă, evaluare imagistică pentru anomaliile scheletale.

4. Tratament

Având în vedere că sindromul Noonan este o afecțiune genetică tratamentul etiologic nu este posibil. Îngrijirea acestor pacienți se concentrează pe tratament suportiv și tratamentul afecțiunilor asociate, fiind necesară o abordare multidisciplinară. Evaluarea audiologică și oftalmologică se face în copilărie. La pacienții de sex masculin cu criptorhidism se face corecția chirurgicală a acestuia la vârsta de 1 an. Pentru evaluarea defectelor cardiace congenitale este necesară ecocardiografia, iar la pacienții fără afectare cardiacă se monitorizează pacientul ecocardiografic la 5 ani. Pacienții cu statură joasă (nanism) pot beneficia de tratament cu hormon de creștere.

5. Prognostic

Prognosticul pacienților cu sindrom Noonan depinde de severitatea manifestărilor clinice. Severitatea anomaliilor cardiace este în legătură strânsă cu morbiditatea și mortalitatea. Majoritatea pacinților au o durată de viață medie cu morbiditate minimă.

6. Statura joasă (nanism) la pacienții cu sindrom Noonan

Pacienții cu sindrom Noonan au lungime la naștere normală. Creșterea în înălțime urmează limita inferioară pentru populația generală (percentila 3) în copilărie, iar la pubertate viteza de creștere scade, fiind asociată și cu lipsa apariției saltului de creștere pubertar. Vârsta osoasă (vârsta biologică) este cu aproximativ 2 ani mai mică decât vârsta cronologică la acești pacienți. Studiile efectuate arată un nivel normal al hormonului de creștere atât bazal, cât și la testele de stimulare la majoritatea pacienților cu această afecțiune. Cu toate acestea, tratamentul cu hormon de creștere poate influența pozitiv înălțimea finală.

Evaluarea creșterii la pacienții ce prezintă sindrom Noonan presupune: viteza de creștere se monitorizează la 6-12 luni și dacă aceasta este normală se va monitoriza înălțimea la fiecare 6 luni. Dacă se constată apariția staturii joase, se evaluează statusul nutrițional și alte boli asociate. Testele inițiale pentru statura joasă vor include teste de sânge, evaluarea funcției tiroidiene, vârsta osoasă, IGF si IGF-BP3 și testele pentru evaluarea rezervei de hormon de creștere. Dacă apare deficit de hormon de creștere, se va evalua funcția hipofizară și se va efectua RMN hipofizar. Este necesară evaluarea cardiologică a copiilor care primesc tratament cu hormon de creștere, mai ales cei care asociază cardiomiopatie (deși tratamentul cu hormon de creștere nu reprezintă o contraindicație). Pentru monitorizare se evaluează viteza de creștere la 6 luni și vârsta osoasă la 12 luni; copilul în tratament cu hormon de creștere va fi reevaluat anual cu recoltare de insulină, glucoză, profil lipidic, funcția tiroidiană și biochimie sanguină. Corectarea deficiențelor nutriționale este o componentă importantă a tratamentului staturii joase la copii cu sindrom Noonan.

SURSE:

1. https://adc.bmj.com/content/107/12/1073
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532269/
3. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/9781119432692.ch41